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汉为车师前国。西域城国，都交河城（今城区西北雅尔湖村附近）。神爵二年（公元前60年）后隶西域都护，置戊已校尉。东晋咸和二年（公元327年）置前凉高昌郡（今市东南高昌废址），为新疆境内始设之郡县。公元460年建高昌国。唐贞观十四年（公元640年）置高昌县。9世纪中叶为高昌回鹘或西州回鹘。

元置和州宣慰司，元末分柳城（今鄯善县鲁克沁）、火州（今二堡）、土鲁番三部，设万户府达鲁花赤。“土鲁番”又作“土尔番”，是为吐鲁番地名始，见史籍。清初属辟展办事大臣及同知。乾隆四十四年（公元1779）改为吐鲁番领队大臣，移驻吐鲁番。光绪十二年置吐鲁番直隶厅，隶迪化府，1975年属吐鲁番地区，1985年撤县设市。

2015年4月，国务院批复同意撤销吐鲁番地区和县级吐鲁番市，设立地级吐鲁番市；吐鲁番市设立高昌区，以原县级吐鲁番市的行政区域为高昌区的行政区域。